Εισαγωγή-ιστορική αναδρομή
Από την πρώτη Οδηγία των Ευρωπαϊκών Kοινοτήτων για φάρμακα το 1965 (65/65/EEC)
μέχρι σήμερα έχουν μεσολαβήσει περισσότερα από 40 χρόνια εναρμόνισης της ευρωπαϊ-
κής νομοθεσίας που διέπει τα φάρμακα. Εκείνη η Οδηγία ήταν σε μεγάλο βαθμό απόρροια
της ολέθριας εμπειρίας της θαλιδομίδης, στις αρχές της δεκαετίας του ‘60, και της αποφα-
σιστικής βούλησης να αποτραπούν παρόμοια περιστατικά στο μέλλον και να διαφυλαχθεί
η δημόσια υγεία. Μια δεκαετία αργότερα, δύο ακόμα Οδηγίες ορόσημα (75/318/EEC
και 75/319/EEC) και ακολούθως η 75/320/EEC διασφάλισαν την ελεύθερη διακίνηση
φαρμακευτικών προϊόντων στην τότε Κοινότητα και έθεσαν τη βάση μιας ενιαίας αγο-
ράς για τα φάρμακα στον ευρωπαϊκό χώρο, ενώ ακόμη μεγαλύτερα βήματα προς αυτόν
τον σκοπό έγιναν το 1985 με το «πρόγραμμα ενιαίας αγοράς 1992» που πρωτοξεκίνησε
τότε με την περίφημη Λευκή Βίβλο. Μερικά χρόνια αργότερα υιοθετείται ο Κανονισμός
2309/93 (Reg(EEC) No 2309/93) με τον οποίο συστήνεται ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός για
την Αξιολόγηση των Φαρμακευτικών Προϊόντων (European Agency for the Evaluation
of Medicinal Products-ΕΜΕΑ), ο οποίος αρχίζει επίσημα να λειτουργεί το 1995. Δέκα
χρόνια μετά τίθεται σε ισχύ ο Κανονισμός Reg (EC) No 726/2004 ο οποίος αντικαθιστά τον
2309/93 και με τον οποίο ιδρύεται ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (το ακρωνύμιο
παρέμεινε ΕΜΕΑ-European Medicines Agency).Η σύσταση του ΕΜΕΑ σήμανε την εισαγωγή δύο νέων διαδικασιών έγκρισης φαρμακευτικών προϊόντων στην Ευρώ-
πη: τη διαδικασία αμοιβαίας αναγνώρισης και την κεντρική διαδικασία.
Η διαδικασία αμοιβαίας αναγνώρισης (MRP-Mutual Recognition Procedure) αφορά στην πλειοψηφία των συμβατικών φαρμακευτικών προϊόντων. Συνοπτικά, η αίτηση
άδειας κυκλοφορίας (ΑΑΚ) κατατίθεται σ’ ένα κράτος-μέλος αναφοράς, κατ’ επιλογή του αιτούντα, και η διαδικασία προχωρά με αμοιβαία αναγνώριση των εθνικών αδειών
κυκλοφορίας. Σε περιπτώσεις αντιρρήσεων των κρατών-μελών, όπου δεν καθίσταται δυνατή η αμοιβαία αναγνώριση,το θέμα παραπέμπεται στον ΕΜΕΑ για διαιτησία, το αποτέ-
λεσμα της οποίας είναι δεσμευτικό για τα κράτη-μέλη.Στην κεντρική διαδικασία (ΚΔ) η ΑΑΚ κατατίθεται απευθείας στον ΕΜΕΑ και οδηγεί στην έκδοση ευρωπαϊκής άδειας
κυκλοφορίας από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή (European Commission-EC). Η κεντρική διαδικασία είναι υποχρεωτική για συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα, όπως για
παράδειγμα βιοτεχνολογικά, και αναλύεται εκτενέστερα παρακάτω.
Πολύ αργότερα (2005) προστέθηκε μία ακόμη διαδικασία έγκρισης, η αποκεντρωμένη (decentralised). Συνοπτικά, η ΑΑΚ κατατίθεται σε όλα τα κράτη-μέλη, ένα από τα οποία,
κατ’ επιλογή του αιτούντα, λειτουργεί ως κράτος-μέλος
αναφοράς και συντάσσει την έκθεση αξιολόγησης προς υιοθέτηση από τα υπόλοιπα κράτη-μέλη. Σε σχέση με τηδιαδικασία αμοιβαίας αναγνώρισης τα ενδιαφερόμενα κρά-
τη-μέλη εμπλέκονται στην αξιολόγηση σε πιο πρώιμο στάδιο, ελαχιστοποιώντας τις διαφωνίες και επιταχύνοντας την έγκριση σε όσο το δυνατόν μεγαλύτερο αριθμό χωρών.
Τέλος, άδειες κυκλοφορίας αμιγώς εθνικού χαρακτήρα είναι δυνατές για φάρμακα που προορίζονται για την αγορά ενός μόνο κράτους-μέλους.
Η Κεντρική Διαδικασία έγκρισης – περιγραφή
Το νομικό πλαίσιο για την ΚΔ παρέχεται από την Οδηγία 2001/83/EC1. Με αυτήν την Οδηγία εναρμονίζεται η περίοδος προστασίας δεδομένων (data protection) στην EU και προβλέπονται νέες, ενώ εισάγεται η έννοια της παγκόσμιας Άδειας Κυκλοφορίας (Global MA). Υπάρχουν επίσης διατάξεις και για μια σειρά άλλων θεμάτων όπως οι Παραπομπές και η εναρμόνιση (Referrals-harmonization), τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας που αφορούν σε ενδείξεις ή φαρμακοτεχνικές μορφές, τα λεγόμενα usage patents, την Ευρωπαϊκή Δημόσια Έκθεση Αξιολόγησης (EPAR) καθώς και διατάξεις για τα Επιστημονικά στοιχεία που
απαιτούνται για την κατάθεση ΑΑΚ (Annex I).
Κατά την ΚΔ, η Αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας κατατίθεται απευθείας στον ΕΜΕΑ, διενεργείται μία μόνο αξιολόγηση από την Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (Committee for Human Medicinal Products-CHMP) που διαρκεί 210 ημέρες κατά το μέγιστο και καταλήγει στη γνωμοδότηση (Opinion) επί της ποιότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του προϊόντος. Η γνωμοδότηση της CHMP διαβιβάζεται στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή (European Commission-EC) η οποία την εγκρίνει σε 67 ημέρες οπότε μετατρέπεται σε μια ενιαία Άδεια Κυκλοφορίας με δεσμευτική ισχύ για όλες τις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης (EΕ). Το φάρμακο φέρει την ίδια εμπορική ονομασία, πανομοιότυπη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (SPC) και πανομοιότυπη Επισήμανση (Labeling) και Φύλλο Οδηγιών Χρήσης(Package Leaflet) σε όλες τις χώρες της ΕΕ.
Η ΚΔ αποτελείται βασικά από τέσσερις διακριτές φάσεις: τη φάση πριν από την κατάθεση, την πρώτη και δεύτερη φάση αξιολόγησης και τη φάση μετά την έγκριση της Άδειας Κυκλοφορίας (σχήμα 1).
Πριν την
κατάθεση
Κατάθεση/
Έλεγχος
εγκυρότητας
1η φ ά
αξιολόγησης
«πάγωμα D0 D1 D120 D121 D210 D277
Νομική Υποχρέωση: 210 ημέρες max
Σχήμα 1. Γραφική απεικόνιση των κυριότερων φάσεων της κεντρικής διαδικασίας
2η φάση
1. Πριν την κατάθεση
Τα βήματα που απαιτούνται πριν από την κατάθεση της ΑΑΚ στον ΕΜΕΑ είναι πρώτο απ’ όλα η αίτηση πρόσβασης (Eligibility Request) στην ΚΔ, που συνιστάται να γίνεται 6-18 μήνες πριν από την κατάθεση της ΑΑΚ. Η CHMP αποφαίνεται μέσα σε δύο μήνες αν το προϊόν εμπίπτει στις διατάξεις της νομοθεσίας. Παράλληλα ή αργότερα από την αίτηση πρόσβασης, ο αιτών πρέπει να ενημερώσει την CHMP για το χρονοδιάγραμμα κατάθεσης της ΑΑΚ με την Επιστολή Πρόθεσης Κατάθεσης (Letter of Intent), που συνήθως αναμένεται περίπου 7 μήνες πριν από την κατάθεση ΑΑΚ. Η CHMP στη συνέχεια διορίζει δύο από τα μέλη της ως (συν-) Εισηγητή (Co-) Rapporteur) για την αξιολόγηση του φακέλου του προϊόντος.
Ένα, επίσης, πολύ σημαντικό βήμα είναι η συνάντηση αιτούντα-ΕΜΕΑ προ της κατάθεσης, η οποία συνιστάται να λαμβάνει χώρα 6-7 μήνες πριν από την κατάθεση
ΑΑΚ, και κατά την οποία διευκρινίζονται διαδικαστικές διοικητικές πτυχές της κατάθεσης.
Παράλληλα με τα παραπάνω βήματα και ανεξάρτητα από αυτά, ο αιτών υποβάλλει αίτημα στην Ομάδα Εξέτασης για τις Επινοηθείσες Ονομασίες (Invented Name Review Group-NRG) αναφορικά με την εμπορική ονομασία (Invented Name) που επιθυμεί να φέρει το προϊόν. Τα σχετικό αίτημα υποβάλλεται 4-12 μήνες πριν από την κατάθεση ΑΑΚ,
ωστόσο είναι δυνατόν να οριστικοποιηθεί κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης του προϊόντος και το αργότερο μέχρι την ημέρα 180.
Η κατάθεση της ΑΑΚ δεν επιτρέπεται πριν από την επιβεβαίωση της πρόσβασης στην ΚΔ, πρέπει δε να γίνει στις προκαθορισμένες ημερομηνίες κατάθεσης (προβλέπονται 11 ανά έτος.)
2. Κατάθεση/Έλεγχος εγκυρότητας
Τα απαιτούμενα για τον φάκελο του προϊόντος στοιχεία καθορίζονται από
τη νομοθεσία και τις σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες (guidelines).
Μετά την κατάθεση ακολουθεί ο έλεγχος εγκυρότητας που διενεργείται από
τον ΕΜΕΑ μέσα σε 10 εργάσιμες ημέρες από την κατάθεση. Σ’ αυτό το στά-
διο δεν γίνεται καμία επιστημονική αξιολόγηση, αλλά ελέγχεται η πληρότητα
του φακέλου και η συμμόρφωση με τις νομικές και κανονιστικές διατάξεις.
3. 1η φάση αξιολόγησης
Αφού η ΑΑΚ κριθεί έγκυρη, αρχίζει η αξιολόγηση από τους δύο Εισηγητές και τις ομάδες ειδικών . Η αξιολόγηση διαρκεί 80 ημέρες και κάθε Εισηγητής συντάσσει ανεξάρτητα από τον άλλον την πρώτη Έκθεση Αξιολόγησης, η οποία γνωστοποιείται σε όλα τα μέλη της
CHMP και στον αιτούντα. Στις επόμενες 20 μέρες τα μέλη της επιτροπής παρέχουν σχόλια επί των δύο Εκθέσεων Αξιολόγησης και την ημέρα 120 από την έναρξη της αξιολόγησης υιοθετείται από την CHMP η γενική επισκόπηση του φακέλου, η προσωρινή εισήγηση και
ο Ενιαίος Κατάλογος Ερωτημάτων (List of Questions - LoQ). Σ’ αυτό το σημείο ολοκληρώνεται η πρώτη φάση αξιολόγησης (πάγωμα ρολογιού-clock stop) και ο αιτών καλείται να υποβάλει τις απαντήσεις στα ερωτήματα του Καταλόγου μέσα σε έξι μήνες. Δίνεται η δυνατότητα συνάντησης του αιτούντα με τους Εισηγητές προκειμένου να παρασχε-
θούν διευκρινίσεις σχετικά με τα Ερωτήματα του Καταλόγου.
4. 2η φάση αξιολόγησης
Ο χρόνος αξιολόγησης αρχίζει να μετρά εκ νέου με την υποβολή των απαντήσεων από τον αιτούντα. Σε 30 ημέρες από την υποβολή των απαντήσεων συντάσσεται η Ενιαία Έκθεση Αξιολόγησης (ημέρα 150), η οποία όπως και προηγουμένως γνωστοποιείται σε όλα τα μέλη της CHMP και στον αιτούντα. Στις επόμενες 20 μέρες τα μέλη της επιτροπής παρέχουν σχόλια επί της Ενιαίας Έκθεσης Αξιολόγησης και την ημέρα 180 υιοθετείται από την επιτροπή η γνωμοδότηση εφόσον δεν εκκρεμούν ζητήματα και εφόσον όλα τα Ερωτήματα της ημέρας 120 έχουν απαντηθεί επαρκώς. Σε διαφορετική περίπτωση, όταν δηλαδή παραμένουν εκκρεμή ζητήματα, καλείται και πάλι ο αιτών να παρέχει απαντήσεις σε διάστημα δύο το πολύ μηνών, είτε γραπτώς είτε προφορικώς, ενώπιον της CHMP. Σ’ αυτήν την περίπτωση η επιτροπή δίνει τη γνωμοδότησή της κατά την ημέρα 210 το αργότερο.
Η γνωμοδότηση της επιτροπής προωθείται στην EC και αφού εγκριθεί από αυτήν, εκδίδεται η Άδεια Κυκλοφορίας του προϊόντος μέσα σε 67 ημέρες
5. Μετά την έγκριση
Η φάση μετά την έγκριση περιλαμβάνει όλες τις συνηθισμένες δραστηριότητες του κύκλου ζωής ενός φαρμακευτικού προϊόντος, όπως: Φαρμακοεπαγρύπνηση (Pharmacovigilance), Τροποποιήσεις (Variations), Επεκτάσεις (Extensions-Annex II Reg (EC) 1084/2003 και 1085/2003), Ανανεώσεις (Renewals) της ΑΚ, κ.λπ
Κεντρική Διαδικασία
και Γενόσημα φάρμακα
(Generics)
Ο Κανονισμός Reg (EC) No 726/2004 μεταξύ των άλλων αλλαγών που εισήγαγε στη νομοθεσία που διέπει τα φαρμακευτικά προϊόντα στην ΕΕ, δίνει τη δυνατότητα
αυτόματης πρόσβασης στην ΚΔ σε Γενόσημα φάρμακα των οποίων το προϊόν αναφοράς είναι εγκεκριμένο επίσης με ΚΔ. Επιπλέον επιτρέπει την πρόσβαση σε καινοτόμα Γενόσημα φάρμακα των οποίων το προϊόν αναφοράς δεν είναι εγκεκριμένο με ΚΔ, ενώ τέλος περιέχει και μια τρίτη διάταξη που επιτρέπει την πρόσβαση κατά περίπτωση όταν συντρέχουν λόγοι που αφορούν στο όφελος της υγείας των ασθενών σε κοινοτικό επίπεδο. Έτσι ουσιαστικά ανοίγει ο δρόμος για τα Γενόσημα φάρμακα στην ΚΔ για πρώτη φορά. Λαμβάνοντας δε υπόψη τις ιδιαιτερότητες των Γενόσημων φαρμάκων, η ΚΔ δίνει τη δυνατότητα ενός ευέλικτου χρονοδιαγράμματος αξιολόγησης που επιτρέπει γνωμοδότησηακόμηκαικατάτηνημέρα 120 μετά την πρώτη φάση αξιολόγησης, εφόσον δεν υπάρχουν μείζονες αντιρρήσεις (major objections), καθώς επίσης και μειωμένο χρονοδιάγραμμα για επιθεωρήσεις ώστε να καθίσταται δυνατή η γνωμοδότησησε 120 ημέρες. Η δεύτερη φάση αξιολόγησης χρησιμο-
ποιείται μόνο εάν υπάρχουν κρίσιμα ερωτήματα ή GxP2 θέματα.Στην περίπτωση υβριδικών (hybrid) ΑΑΚ η πρώτηφάση παραμένει αυτούσια, αλλά μπορεί να συντομευθεί η δεύτερη,οπότε να καταλήξει σε γνωμοδότηση στις 150 ή 180 ημέρες.
Όσον αφορά στην εμπορική ονομασία του προϊόντος,λαμβάνοντας υπόψη την υφιστάμενη νομοθεσία αλλά και τις διαφορετικές πρακτικές συνταγογράφησης ανάμεσα στις χώρες u964 της ΕΕ, παρέχονται δύο επιλογές εμφάνισης ανάλογα με το καθεστώς κάθε χώρας. Έτσι, για τιςμεν χώρες που χρησιμοποιούν επινοηθείσα ονομασία(invented name) ακολουθείται η εξής μορφή: επινοηθείσα ονομασία, περιεκτικότητα, φαρμακοτεχνική μορφή και ακολούθως ΙΝΝ, με εντονότερα τα τρία πρώταστοιχεία, ενώ για χώρες που χρησιμοποιούν INN συνΚάτοχος ΑΚ ή Trademark ακολουθείται η μορφή: ΙΝΝ +Κάτοχος ΑΚ ή Trademark και ακολούθως επινοηθείσαονομασία, περιεκτικότητα, φαρμακοτεχνική μορφή μεεντονότερα τα δύο πρώτα στοιχεία. Σε κάθε περίπτω-ση η ονομασία του προϊόντος παραμένει η ίδια απλώςδιαφέρει ο τρόπος εμφάνισης των στοιχείων που συνθέτουν την ονομασία πάνω στη συσκευασία.Σημειώνεται, επίσης, ότι η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (SPC), η Επισήμανση (Labeling) και το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης (Package Leaflet) απαιτείταινα είναι όμοια με αυτά του προϊόντος αναφοράς. Ένα ακόμη σημαντικό σημείο για τα γενόσημα φάρμακα που σχετίζεται με το SPC είναι η ύπαρξη διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας που αφορούν στο προϊόν αναφοράς και σχετίζονται με ενδείξεις ή φαρμακοτεχνικές μορφές.
Η EC προς το παρόν αποδέχεται την προσέγγιση του λεγόμενου «ελάχιστου κοινού παρονομαστή» για τη σύνταξη του SPC. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι το SPC μπορεί να περιλαμβάνει μόνο εκείνες τις ενδείξεις / φαρμακοτεχνικές μορφές που δεν καλύπτονται από δίπλωμα ευρεσιτεχνίας σε καμία χώρα EΕ. Ωστόσο παρέχεται η δυνατότητα στον αιτούντα να κατα-θέσει πολλαπλές ΑΑΚ πανομοιότυπες ως προς τα επιστημονικά στοιχεία και με μοναδική διαφορά στο «πακέτο» ενδείξεων/φαρμακοτεχνικών μορφών ανάλογα με τις χώρες όπου ισχύουν τα εν λόγω πατέντα. Σ’ αυτήν την περίπτωση εκδίδονται αντίστοιχα πολλαπλές ΑΚαπό την EC με ισχύ επίσης στο σύνολο των κρατών-μελών, αλλά εξαιτίας των περιορισμών που επιβάλλονται από την ύπαρξη διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας, ο κάτοχος
της ΑΚ επιτρέπεται να κυκλοφορήσει το προϊόν με το ανάλογο SPC στις ανάλογες χώρες και όχι σε όλες, παρ’ όλο που η ΑΚ ισχύει παντού. Είναι αυτονόητο ότι στην περίπτωση πολλαπλών ΑΑΚ απαιτείται διαφορετική ονομασία έστω και κατ’ ελάχιστο για καθεμία από αυτές να λαμβάνει χώρα 6-7 μήνες πριν από την κατάθεση ΑΑΚ, και κατά την οποία διευκρινίζονται διαδικαστικές διοικητικές πτυχές της κατάθεσης.
Παράλληλα u956 με τα παραπάνω βήματα και ανεξάρτητα από αυτά, ο αιτών υποβάλλει αίτημα στην Ομάδα Εξέτασης για τις Επινοηθείσες Ονομασίες (Invented Name Review Group-NRG) αναφορικά με την εμπορική ονομασία (Invented Name) που επιθυμεί να φέρει το προϊόν. Τα σχετικό αίτημα υποβάλλεται 4-12 μήνες πριν από την κατάθεση ΑΑΚ,
ωστόσο είναι δυνατόν να οριστικοποιηθεί κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης του προϊόντος και το αργότερο μέχρι την ημέρα 180.
Η κατάθεση της ΑΑΚ δεν επιτρέπεται πριν από την επιβεβαίωση της πρόσβασης στην ΚΔ, πρέπει δε να γίνει στις προκαθορισμένες ημερομηνίες κατάθεσης (προβλέπονται 11 ανά έτος).
2. Κατάθεση/Έλεγχος
εγκυρότητας
Τα απαιτούμενα για τον φάκελο του προϊόντος στοιχεία καθορίζονται από τη νομοθεσία και τις σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες (guidelines). Μετά την κατάθεση ακολουθεί ο έλεγ-
χος εγκυρότητας που διενεργείται απότον ΕΜΕΑ μέσα σε 10 εργάσιμες ημέρες από την κατάθεση. Σ’ αυτό το στάδιο δεν γίνεται καμία επιστημονική αξιολόγηση, αλλά ελέγχεται η πληρότητατου φακέλου και η συμμόρφωση με τις νομικές και κανονιστικές διατάξεις.
3. 1η φάση αξιολόγησης
Αφού η ΑΑΚ κριθεί έγκυρη, αρχίζει η αξιολόγηση από τους δύο Εισηγητές και τις ομάδες ειδικών τους. Η αξιολόγηση διαρκεί 80 ημέρες και κάθε Εισηγητής συντάσσει ανεξάρτητα από τον άλλον την πρώτη Έκθεση Αξιολόγησης, η οποία γνωστοποιείται σε όλα τα μέλη της
CHMP και στον αιτούντα. Στις επόμενες 20 μέρες τα μέλη της επι-
τροπής παρέχουν σχόλια επί των δύο Εκθέσεων Αξιολόγησης και την ημέρα 120 από την έναρξη της αξιολόγησης υιοθετείται από την CHMP η γενική επισκόπηση του φακέλου, η προσωρινή εισήγηση και ο Ενιαίος Κατάλογος Ερωτημάτων (List of Questions - LoQ). Σ’ αυτό το σημείο ολοκληρώνεται η πρώτη φάση αξιολόγησης (πάγωμα ρολογιού-clock stop) και ο αιτών καλείται να υποβάλει τις απαντήσεις στα ερωτήματα του Καταλόγου μέσα σε έξι μήνες. Δίνεται η δυνατότητα συνάντησης του αιτούντα με τους Εισηγητές προκειμένου να παρασχεθούν διευκρινίσεις σχετικά με τα Ερωτήματα του Καταλόγου.
4. 2η φάση αξιολόγησης
Ο χρόνος αξιολόγησης αρχίζει να μετρά εκ νέου με την υποβολή των απαντήσεων από το αιτούντα. Σε 30 ημέρες από την υποβολή των απαντήσεων συντάσσεται η Ενιαία Έκθεση Αξιολόγησης (ημέρα 150), η οποία όπως και προηγουμένως γνωστοποιείται σε όλα τα μέλη της CHMP και στον αιτούντα. Στις επόμενες 20 μέρες τα μέλη της επιτροπής παρέχουν σχόλια επί της Ενιαίας Έκθεσης Αξιολόγησης και την ημέρα 180 υιοθετείται από την επιτροπή η γνωμοδότηση εφόσον δεν εκκρεμούν ζητήματα και εφόσον όλα τα Ερωτήματα της ημέρας 120 έχουν απαντηθεί επαρκώς. Σε διαφορετική περίπτωση, όταν δηλαδή παραμένουν εκκρεμή ζητήματα, καλείται και πάλι ο αιτών να παρέχει απαντήσεις σε διάστημα δύο το πολύ μηνών, είτε γραπτώς είτε προφορικώς, ενώπιον της CHMP. Σ’ αυτήν την περίπτωση η επιτροπή δίνει τη γνωμοδότησή της κατά την ημέρα 210 το αργότερο.
Η γνωμοδότηση της επιτροπής προωθείται στην EC και αφού εγκριθεί από αυτήν, εκδίδεται η Άδεια Κυκλοφορίας του προϊόντος μέσα σε 67 ημέρες.
5. Μετά την έγκριση
Η φάση μετά την έγκριση περιλαμβάνει όλες τις συνηθισμένες δραστηριότητες του κύκλου ζωής ενός φαρμακευτικού προϊόντος, όπως: Φαρμακοεπαγρύπνηση (Pharmacovigilance), Τροποποιήσεις (Variations), Επεκτάσεις (Extensions-Annex II Reg (EC) 1084/2003 και 1085/2003), Ανανεώσεις (Renewals) της ΑΚ, κ.λπ.
Κεντρική Διαδικασία και Γενόσημα φάρμακα (generics)
Ο κανονισμόςReg(EC)No 726/2004 μεταξύ των άλλων αλλαγών που εισήγαγε στη νομοθεσία που διέπει τα φαρμακευτικά προϊόντα στην ΕΕ, δίνει τη δυνατότητα αυτόματης πρόσβασης στην ΚΔ σε Γενόσημα φάρμακα των οποίων το προϊόν αναφοράς είναι εγκεκριμένο επί-
σης με ΚΔ. Επιπλέον επιτρέπει την πρόσβαση σε καινοτόμα Γενόσημα φάρμακα των οποίων το προϊόν αναφοράς δεν είναι εγκεκριμένο με ΚΔ, ενώ τέλος περιέχει καιμια τρίτηδιάταξηπου επιτρέπει την πρόσβαση κατά περίπτωση όταν συντρέχουν λόγοι που αφορούν στο όφελος της υγείας των ασθενών σε κοινοτικό επίπεδο. Έτσι ουσιαστικά ανοίγειο δρόμος για τα Γενόσημα φάρμακα στην ΚΔ για πρώτη φορά. Λαμβάνοντας δε υπόψη τις ιδιαιτερότητες των Γενόσημων φαρμάκων, η ΚΔ δίνει τη δυνατότητα ενός ευέλικτου χρονοδιαγράμματος αξιολόγησης που επιτρέπει γνωμοδότηση ακόμη και κατά την ημέρα 120 μετά την πρώτη φάση αξιολόγησης, εφόσον δεν υπάρχουν μείζονες αντιρρήσεις (major objections), καθώς επίσης και μειωμένο χρονοδιάγραμμα για επιθεωρήσεις ώστε να καθίσταται δυνατή η γνωμοδότησησε 120 ημέρες. Η δεύτερη φάση αξιολόγησης χρησιμο-
ποιείται μόνο εάν υπάρχουν κρίσιμα ερωτήματα ή GxP2θέματα.
Στην περίπτωση υβριδικών (hybrid) ΑΑΚ η πρώτη φάση παραμένει αυτούσια, αλλά μπορεί να συντομευθεί η δεύτερη, οπότε να καταλήξει σε γνωμοδότηση στις 150 ή 180 ημέρες.
Όσον αφορά στην εμπορική ονομασία του προϊόντος, λαμβάνοντας υπόψη την υφιστάμενη νομοθεσία αλλά και τις διαφορετικές πρακτικές συνταγογράφησης ανάμεσα στις χώρες της ΕΕ, παρέχονται δύο επιλογές εμφάνισης ανάλογα με το καθεστώς κάθε χώρας. Έτσι, για τις μεν χώρες που χρησιμοποιούν επινοηθείσα ονομασία (invented name) ακολουθείται η εξής μορφή: επινοηθείσα ονομασία, περιεκτικότητα, φαρμακοτεχνική μορφή και ακολούθως ΙΝΝ, με εντονότερα τα τρία πρώτα στοιχεία, ενώ για χώρες που χρησιμοποιούν INN συνΚάτοχος ΑΚ ή Trademark ακολουθείται η μορφή: ΙΝΝ +Κάτοχος ΑΚ ή Trademark και ακολούθως επινοηθείσα ονομασία, περιεκτικότητα, φαρμακοτεχνική μορφή με εντονότερα τα δύο πρώτα στοιχεία. Σε κάθε περίπτωση η ονομασία του προϊόντος παραμένει η ίδια απλώς
διαφέρει ο τρόπος εμφάνισης των στοιχείων που συνθέτουν την ονομασία πάνω στη συσκευασία. Σημειώνεται, επίσης, ότι η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (SPC), η Επισήμανση (Labeling) και το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης (Package Leaflet) απαιτείται
να είναι όμοια με αυτά του προϊόντος αναφοράς.Ένα ακόμη σημαντικό σημείο για τα γενόσημα φάρμακα που σχετίζεται με το SPC είναι η ύπαρξη διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας που αφορούν στο προϊόν αναφοράς και σχετίζονται με ενδείξεις ή φαρμακοτεχνικές μορφές.
Η EC προς το παρόν αποδέχεται την προσέγγιση του λεγόμενου «ελάχιστου κοινού παρονομαστή» για τη σύνταξη του SPC. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι το SPC μπορεί να περιλαμβάνει μόνο εκείνες τις ενδείξεις / φαρμακοτεχνικές μορφές που δεν καλύπτονται από δίπλωμα ευρεσιτεχνίας σε καμία χώρα EΕ.
Ωστόσο παρέχεται η δυνατότητα στον αιτούντα να καταθέσει πολλαπλές ΑΑΚ πανομοιότυπες ως προς τα επιστημονικά στοιχεία και με μοναδική διαφορά στο «πακέτο» ενδείξεων/φαρμακοτεχνικών μορφών ανάλογα με τις χώρες όπου ισχύουν τα εν λόγω πατέντα. Σ’ αυτήν την περίπτωση εκδίδονται αντίστοιχα πολλαπλές ΑΚ από την EC με ισχύ επίσης στο σύνολο των κρατών-μελών, αλλά εξαιτίας των περιορισμών που επιβάλλονται από την ύπαρξη διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας, ο κάτοχος της ΑΚ επιτρέπεται να κυκλοφορήσει το προϊόν με το ανάλογο SPC στις ανάλογες χώρες και όχι σε όλες, παρ’ όλο που η ΑΚ ισχύει παντού. Είναι αυτονόητο ότι στην περίπτωση πολλαπλών ΑΑΚ απαιτείται διαφορετική ονομασία έστω και κατ’ ελάχιστο για καθεμία από αυτές.
– προς το παρόν θεωρείται αρκετή ακόμη και μια διαφορά για παράδειγμα στη νομική υπόσταση της εταιρείας-κατόχου ΑΚ (Α.Ε., SA, SpA, Ltd. κ.λπ.).
Ο Κανονισμός Reg (EC) No 726/2004 δίνει επίσης τη δυνατότητα κατάθεσης πολλαπλών ΑΑΚ “για λόγους από κοινού κυκλοφορίας ή όταν υφίστανται αντικειμενικοί και τεκμηριωμένοι λόγοι που συνδέονται με τη δημόσια υγεία και αφορούν τη δυνατότητα διάθεσης ενός φαρμάκου στους επαγγελματίες του τομέα της υγείας ή/και στους ασθενείς”.
Τέλος, μία διάταξη της Οδηγίας 2001/83/EC, που ενδιαφέρει άμεσα τη βιομηχανία γενόσημων φαρμάκων, παρέχει τον ορισμό του γενόσημου φαρμάκου και διευκρινίζει ότι ηδιεξαγωγή μελετών και δοκιμών με σκοπό την ανάπτυξη γενόσημων προϊόντων δύο χρόνια πριν από τη λήξη του διπλώματος ευρεσιτεχνίας δεν συνιστά προσβολή στα δικαιώματα που απορρέουν από την ισχύ των πατέντων ή συμπληρωματικών περιόδων προστασίας (supplementary protection certificates).
Ο ΕΜΕΑ παρέχει μία ακόμα σημαντική υπηρεσία στις εταιρείες που αναπτύσσουν φαρμακευτικά προϊόντα, την παροχή Επιστημονικής Συμβουλής. Η διαδικασία κανονικά διαρκεί 70 ημέρες, ενώ παρέχεται με μειωμένο κόστος κατά 50% όταν αφορά σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας.
Ενδιαφέρουσες Εξελίξεις
Ο Κανονισμός Reg (EC) No 726/2004 σε συνδυασμό με τον Reg (EC) No 2049/2005 περιλαμβάνουν ειδικές διατάξεις με στόχο την προώθηση της έρευνας και ανάπτυξης νέων φαρμακευτικών προϊόντων από μικρομεσαίες επιχειρήσεις
(small and medium-sized enterprises). Σ’ αυτό το πλαίσιο ιδρύθηκε στον EMEA το Γραφείο Μικρομεσαίων Επιχειρήσεων (SMS Office3), με αποκλειστικό σκοπό την παροχή βοήθειας σε πολλαπλά επίπεδα σε εταιρείες που εμπίπτουν στον ορισμό των Μικρομεσαίων Επιχειρήσεων4. Η διαδικασία εγγραφής στο μητρώο είναι απλή και γρήγορη. Προσφέ-ρονται, λοιπόν, μια σειρά κινήτρων στις εγγεγραμμένες επιχειρήσεις που περιλαμβάνουν:
n Διοικητική & διαδικαστική υποστήριξη από το γραφείο Μικρομεσαίων Επιχειρήσεων του ΕΜΕΑ,
n Μειωμένα παράβολα για την υπηρεσία επιστημονικής συμβουλής και επιθεωρήσεις,
n Συγκεκριμένες διοικητικές υπηρεσίες του EMEA εντελώς δωρεάν (μεταφράσεις),
n Υπό όρους εξαίρεση από παράβολα όταν ακολουθείται η επιστημονική συμβουλή αλλά η ΑΑΚ καταλήγει ανεπιτυχώς,
n Υποστήριξη στη μετάφραση της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της Επισή-μανσης και του Φύλλου Οδηγιών Χρήσης σε
όλες τις γλώσσες της ΕΕ.
Η πιο πρόσφατη εξέλιξη ωστόσο προέρχεται από τον Κανονισμό Reg (EC) 1901/2006 για τα παιδιατρικά φάρμακα, ο οποίος περιλαμβάνει μια σειρά διατάξεων για την προώθηση της μελέτης και ανάπτυξης φαρμάκων με κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή για
παιδιά. Η πιο ενδιαφέρουσα διάταξη για τη βιομηχανία γενόσημων είναι εκείνη που προβλέπει ένα νέο είδος άδειας κυκλοφορίας: την άδεια κυκλοφορίας για παιδιατρική χρήση. Αυτή η ΑΚ αφορά παιδιατρικές ενδείξεις και φαρμακοτεχνικές μορφές προϊόντων
των οποίων έχει λήξει το πατέντο. Μια σειρά ισχυρών κινήτρων παρέχεται στις εταιρείες που θα επιδιώξουν μια τέτοια ΑΚ.
Οι ενδιαφερόμενες εταιρείες καλούνται να υποβάλουν ένα λεπτομερές πρόγραμμα ανάπτυξης (κλινικό& φαρμακευτικό) προκειμένου να χορηγηθεί παιδιατρική ένδειξη με κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή για παιδιά. Το πρόγραμμα ανάπτυξης ονομάζεται ΡΙΡ (Paediatric Investigation Plan) και πρέπει να κατατεθεί και να εγκριθεί από μια ειδική επιστημονική επιτροπήπου έχει συσταθεί με αυτό τον σκοπό, την Παιδιατρική Επιτροπή (Paediatric Committee-PDCO).
Οι εταιρείες μπορούν να ζητήσουν επιστημονική συμβουλή για να καταρτίσουν το ΡΙΡ από την αντίστοιχη υπηρεσία του ΕΜΕΑ η οποία αποκλειστικά για το ΡΙΡ παρέχεται δωρεάν. Οι μελέτες (π.χ. κλινικές) που προβλέπονται στο ΡΙΡ μπορούν να χρηματοδοτηθούν από
το 7ο πλαίσιο πρόγραμμα της ΕΕ, ενώ παρέχονται 10 χρόνια προστασίας των δεδομένων αυτών των μελετών. Ο ΕΜΕΑ έχει καταρτίσει λίστα προτεραιότητας γιατα εκτός πατέντου προϊόντα για ανάπτυξη για παιδιά5.
Μια άδεια κυκλοφορίας για παιδιατρική χρήση μπορεί να ισχύει σε όλες ή ορισμένες χώρες της ΕΕ και μπορεί να διατηρηθεί τυχόν υπάρχουσα εμπορική ονομασία
σε περίπτωση που ο αιτών έχει ήδη στην αγορά προϊόν με την ίδια δραστική ουσία (για ενήλικες).
Μύθοι και πραγματικότητα
Η ΚΔ μετά τις πρόσφατες αλλαγές στην κοινοτική νομοθεσία έχει πάψει πλέον να είναι ένα «κλειστό club» για νέα φάρμακα, προσφέροντας πρόσβαση και στα γενόσημα που αναλογούν σε ένα μεγάλο κομμάτι της αγοράς του φαρμάκου. Η δε αίτηση πρόσβασης στην
ΚΔ είναι δωρεάν και μη δεσμευτική για τον αιτούντα.
Αντίθετα με ό,τι ίσως πιστεύεται, η ΚΔ δεν είναι δαπανηρή καθώς προσφέρεται με μειωμένα παράβολα για αιτήσεις γενόσημων, μειωμένα παράβολα για παροχή
επιστημονικής συμβουλής και επιπλέον κίνητρα σε μικρομεσαίες επιχειρήσεις.
Επειδή δε για όλες τις δραστηριότητες απαιτείται μια μόνο αίτηση (σε αντίθεση με την MRP ή την αποκεντρωμένη) και συνεπώς ένα παράβολο, η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας είναι ιδιαιτέρως ελκυστική.
Η διαδικασία είναι ευέλικτη, απόλυτα προβλέψιμη και διαφανής, περιορίζοντας στο ελάχιστο
τον χρόνο έγκρισης - συνολικά 210 ημέρες το μέγιστο για τη γνωμοδότηση και άλλες 67
για την έγκριση. Για τα δε γενόσημα η αξιολόγηση μπορεί να ολοκληρωθεί ακόμη και σε
120 ημέρες, ενώ δεν απαιτείται κανένα επιπρόσθετο στοιχείο για τον φάκελο του προϊόντος
σε σχέση με τις άλλες διαδικασίες στην ΕΕ. Παρέχει την απαραίτητη ευελιξία όσον αφορά
στην ονομασία του προϊόντος, στον σχεδιασμό της συσκευασίας, τα πατέντα χρήσης και πα-
ράλληλα επιτρέπει πολλαπλές αιτήσεις για την από κοινού κυκλοφορία (co-marketing) του
φαρμάκου. Ο ΕΜΕΑ προσφέρει μέγιστη διοικητική και διαδικαστική υποστήριξη στον αιτού-
ντα με ξεχωριστή ομάδα εργασίας υπεύθυνη ανά προϊόν, ιδιαίτερη βοήθεια σε μικρομεσαίες
επιχειρήσεις, με φόρμες-πρότυπα διαθέσιμες στην ιστοσελίδα του και παροχή επιστημονικής
συμβουλής. Η εξέταση του φακέλου οδηγεί σε μια έκθεση-αξιολόγηση και έναν κατάλογο
ερωτημάτων, ενώ η διαδικασία καταλήγει σε μια ΑΚ με ισχύ ταυτόχρονα σε όλη την ΕΕ.
Ο EMEA ανέπτυξε το διαδικαστικό και λειτουργικό πλαίσιο σε συνεργασία με την ομάδα εργασίας της EGA (European Generic medicines Association) και συνεχίζει να εργάζεται προκειμένου να καταστεί ακόμη περισσότερο φιλική για τα γενόσημα, μιας και ανα-γνωρίζονται ακόμη σημαντικά περιθώρια βελτίωσης.
Ο ΕΜΕΑ μέσα στα επόμενα χρόνια αναμένει μια σημαντική αύξηση του αριθμού των αιτήσεων για γενόσημα μέσω της ΚΔ και είναι βέβαιο ότι η νέα αυτή προοπτική
για τα γενόσημα θα έχει μόνο θετική επίδραση τόσο για τη βιομηχανία όσο κυρίως στη διάθεση ασφαλών και αποτελεσματικών φαρμάκων στην ΕΕ.
*ΒΑΓΓΕΛΗΣ ΚΟΤΖΑΓΙΩΡΓΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΣ.
1.http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/consol_2004/human_code
2. GxP: GMP, GCP GLP= Good Manufacturing/ Clinical/ Laboratory Practice αντίστοιχα
3. http://www.emea.europa.eu/SME/SMEbackground.htm
4. http://ec.europa.eu/enterprise/enterprise_policy/sme_definition/sme_user_guide.pdf5. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/peg/19797207enων αυτών.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου